肠上皮屏障的完整性与损伤后修复能力是维持肠稳态、抵御炎症的关键。LGR5+肠干细胞（ISC）作为上皮再生的基础，其功能受肠道菌群及其代谢产物的精密调控，然而具体机制仍未得到完全解析。近年来，肠菌代谢物尤其是色氨酸代谢产物在宿主免疫应答与屏障调节中的作用备受关注，其中吲哚-3-丙酸（IPA）在多种疾病模型中显示保护作用，但其是否以及如何调控肠干细胞介导的上皮再生，尚未明确。
近日，浙江大学动物科学学院动物医学系朱书研究员课题组在《NatureCommunications》上发表了题为“Microbiota-derivedIPAprotectsagainstcolitisbyregulatingintestinalHMGCS2-mediatedketogenesistofacilitatemucosalhealing”的研究论文。该研究系统阐明了肠道菌群代谢产物IPA通过激活肠上皮细胞“PPARα-HMGCS2-酮体生成”途径，促进LGR5+ISC增殖与上皮再生，从而在结肠炎等多种肠损伤模型中发挥黏膜修复作用的新机制。同时，研究鉴定出Peptostreptococcusrussellii为关键产IPA菌，其定植可显著提升宿主IPA水平并增强肠上皮修复能力。该研究揭示了一条“肠道菌群→代谢物→宿主酮体代谢重编程→干细胞激活”的黏膜修复轴，也为未来开发基于特定微生物或代谢物治疗肠道炎性疾病的临床干预策略提供了重要靶点与理论依据。
通过整合多个临床队列及小鼠结肠炎模型的代谢组数据，研究人员发现IPA在活动期IBD患者及DSS诱导结肠炎小鼠的粪便中显著下降，提示IPA可能与疾病严重程度及黏膜修复能力相关。在常规小鼠及无菌小鼠中，口服IPA均能显著减轻DSS或TNBS诱导的结肠炎症，改善组织病理损伤，提升紧密连接蛋白及黏蛋白的表达水平，并显著促进LGR5+ISC的增殖与结肠类器官形成能力。
机制上，IPA直接结合并激活肠上皮细胞中的转录因子PPARα，后者上调酮体生成限速酶HMGCS2的表达，促进β-羟基丁酸（BHB）合成。BHB进一步作用于LGR5+ISC，通过增强Notch/Wnt等干性相关信号，驱动上皮再生。该通路在人类/小鼠肠类器官模型及肠上皮条件性敲除小鼠中得到验证。
通过宏基因组分析与体外培养，研究鉴定出P.russellii为高效产IPA菌。该菌在健康人中丰度较高，在IBD患者中显著降低。在无菌小鼠中定植P.russellii可恢复IPA水平、激活HMGCS2-LGR5轴，并显著缓解结肠炎。
该研究首次系统揭示菌群来源的IPA通过宿主上皮细胞代谢重编程（酮体生成）直接激活肠干细胞的生物学通路，有别于以往肠菌代谢物主要经由免疫细胞通过细胞因子调控上皮修复的间接途径。这一发现不仅为理解肠菌-宿主互作在黏膜修复中的作用提供了新视角，也为开发基于特定益生菌（如P.russellii）或代谢物（IPA/BHB）的黏膜定向修复疗法奠定了坚实基础。未来，团队进一步探索IPA在人体内的生理浓度效应、优化菌株递送策略、开展临床前及临床验证，将推动该发现向IBD及其他屏障相关疾病的治疗转化。
Figure:MechanisticschemaofP.russellii-IPA-HMGCS2axis.
如模式图所示：1)肠道共生菌P.russellii通过代谢色氨酸产生IPA。2)IPA进入肠上皮细胞后直接结合并激活转录因子PPARα，诱导其核转位。3)活化的PPARα上调酮体生成限速酶HMGCS2的表达，促进BHB合成。4)BHB进一步作用于LGR5+ISC，通过增强Notch/Wnt等干性相关信号通路，驱动其增殖与分化，从而加速上皮屏障的再生与修复，缓解结肠炎及相关黏膜损伤。
朱书研究员为论文通讯作者，浙江大学动物科学学院博士生张雅楠为第一作者，博士生涂舒谕、博士生孟锦鑫、绍兴人民医院助理研究员邵娴为共同第一作者。该研究受到国家自然科学基金（323B2007，82174467，82572567和82574811)资助。
该课题组曾于NatureCommunications（2024）报道纽约杜伯氏菌（Dubosiellanewyorkensis）通过赖氨酸-AhR-IDO1-犬尿氨酸通路调节Treg/Th17平衡缓解结肠炎的研究，本次研究进一步从“干细胞-上皮修复”角度拓展了我们对于肠菌代谢物肠炎治疗作用的相关理解，形成了从免疫调控到上皮再生的完整科学叙事。