自闭症谱系障碍（AutismSpectrumDisorder,ASD，以下简称“自闭症”）是一类复杂的神经发育障碍性疾病，其患病率在全球范围内持续攀升。尽管遗传与环境因素均被证实与其发病相关，但两者如何相互作用、共同导致神经发育异常，长期以来是领域内的未解之谜。
近日，浙江大学基础医学院莫玮团队在《Neuron》发表最新研究，题为“Endogenousretrovirus-derivedRNA-DNAhybridsinducemicroglialsynapticpruninginautismmodels”。该研究首次揭示了遗传风险与环境应激在自闭症发病中的共同分子枢纽——内源性逆转录病毒（ERV）的异常激活。
如下图所示，研究团队发现，无论是携带高风险基因SETDB1突变的个体，还是因母体免疫应激（如感染或药物暴露）导致子代患病，其病理途径最终都指向了同一终点——神经元中内源性逆转录病毒的异常激活。
在正常生理状态下，SETDB1通过催化H3K9me3修饰，将ERV维持在转录沉默状态。但当SETDB1缺失或母体免疫应激发生时，这种表观遗传抑制被解除，ERV得以重新激活。与实验室既往发现的双链RNA（dsRNA）不同，本研究发现激活的ERV在神经元细胞质中积累的是RNA-DNA杂交链。这些杂交链驱动了补体分子C4b在神经元中的异常高表达。C4b作为经典的“吃我信号”，过度标记了前额叶皮层的突触，诱导小胶质细胞对突触进行过度吞噬和修剪，最终导致突触密度下降、神经环路功能障碍，在小鼠模型中引发社交障碍和重复刻板行为等典型的自闭症样表型。
老药新用：FDA批准的HIV药物展现治疗潜力
机制的阐明为干预策略提供了明确靶点。研究团队在动物模型中验证了多种干预手段的有效性：
分子细胞层面：敲除C4b基因或使用小胶质细胞清除剂PLX3397，均能有效恢复突触密度、改善自闭症样行为；
药物层面：更重要的是，研究团队发现，使用已被FDA批准用于治疗HIV感染的逆转录酶抑制剂进行早期干预，能够显著抑制ERV的逆转录活性，从源头上减少RNA-DNA杂交体的形成，进而降低C4b表达、减轻小胶质细胞的过度修剪，最终挽救小鼠的自闭症核心症状。
这一发现为自闭症的治疗提供了极具前景的药物重定位策略——原本用于治疗艾滋病的药物，有望成为自闭症治疗的新选择。
浙江大学医学院附属邵逸夫医院精神卫生科特聘研究员陈绍轩，良渚实验室博士后张伯昕等为论文主要作者；莫玮教授，浙江大学医学院附属邵逸夫医院精神卫生科科主任陈炜为本文主要通讯作者。本工作受到国家自然科学基金卓越研究群体项目及青年科学基金A类等项目支持。
本次《Neuron》成果是莫玮团队在核酸构象与疾病领域系列工作的最新延续与拓展。团队致力于解析非经典核酸结构在生理稳态失衡时的关键作用。团队率先发现ERV激活产生的双链RNA可形成左旋Z构象（Z-RNA），并通过感受蛋白ZBP1激活细胞死亡通路，揭示其在肠道炎症中的关键角色（Nature,2020）。近两年来，研究团队发现Z构象核酸是生命基本活动被干扰后的“警报器”（MolCell,2025）。DNA氧化修饰可促进DNA向左旋构象转变，形成的Z-DNA是对乙酰氨基酚致肝衰竭的关键机制（bioRxiv）。结合团队在神经领域的深厚积累（Adv.Sci.,2021；Nat.Commun.,2022；Neuron,2023），发现Z构象核酸与阿尔茨海默病、帕金森病中的神经元丢失及神经炎症直接相关，干预ZBP1可显著改善认知与运动功能（Immunity,2025；bioRxiv）。
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