动物科学学院施回课题组在EMBO Journal发文揭示蛋白酶CAPN3介导的染色质重塑新机制

3月11日，浙江大学动物科学学院施回课题组在《EMBOJournal》上在线发表题为“Protease-mediatedPRC1dissociationpromotesH2AK119ubremodelingduringstressresponses”的研究论文。该研究首次揭示了一种全新的染色质调控机制：钙离子依赖的半胱氨酸蛋白酶CAPN3通过特异性水解PRC1非核心组分，促进PRC1复合体与染色质的解离。这一过程导致了组蛋白H2AK119泛素化修饰的广泛擦除，进而影响了染色质对压力信号的响应速度。

肝脏是成年哺乳动物中唯一能在部分切除后再生至原有质量的内脏器官。深入研究其再生机制不仅可为肝脏疾病的治疗提供新思路，也可为改善其它器官的再生能力带来启示。部分肝切除后，肝脏主要通过肝实质细胞从静息状态重新进入增殖状态实现再生。近年研究虽已揭示染色质表观遗传景观重塑在肝再生过程中的重要作用，但多数工作主要集中于增殖重启后的阶段。

该研究发现，与野生型小鼠相比，Capn3-/-小鼠在肝切除后，肝重比的恢复显著延迟，且肝实质细胞重新进入细胞周期的过程也受到严重阻滞。ChIP-seq等结果显示，CAPN3可能特异性地介导了增殖前肝实质细胞H2AK119泛素化水平的大范围降低，以促进其对增殖信号的响应。

PRC1复合体通过催化组蛋白H2AK119位点的单泛素化，参与维持染色质沉默和基因抑制。目前研究多聚焦于PRC1不同复合体的招募与修饰机制，而关于这些复合体如何从染色质上快速解离以实现动态调控的过程仍研究尚少。

该研究揭示，除CBX7外，PRC1的主要非核心组分均为CAPN3的水解底物，而其核心组分RING1A则对CAPN3展现出更强的亲和作用，并促进后者对主要非核心组分的水解。在肝脏被部分切除、热休克等应激条件下，激活的CAPN3通过特异性水解PRC1非核心组分，促进复合体与染色质解离，进而引发H2AK119ub在基因组范围内的广泛擦除，并进一步调控染色质对压力信号的响应效率。这一发现揭示了一种由CAPN3介导的新型表观遗传调控机制，使细胞能够在应激条件下快速重塑染色质状态以响应压力信号。这一发现不仅深化了我们对PRC1以及染色质动态调控的理解，也为肝损伤修复、热应激相关疾病的治疗提供了新的理论基础。

浙江大学动物科学学院博士生崔薇（已毕业）、李青洋、魏劲松（已毕业）、周婷为论文共同第一作者。浙江大学动物科学学院施回研究员为通讯作者。浙江大学彭金荣教授、陈军教授、陶挺研究员、罗丽健副教授、黄得来研究员、马志鹏研究员、陈烨研究员、孙泽宇研究员及西南大学阮华教授等为该研究提供了重要的指导和支持。该研究受到国家重点研发计划、国家自然科学基金以及杭州城西科创大走廊管委会等的资助。