基础医学院夏梦/王青青团队在?PNAS发文揭示帕金森病致病基因ATP13A2调节神经炎症的新机制

帕金森病（Parkinson'sdisease,PD）作为第二大神经退行性疾病，核心病理特征为黑质多巴胺能神经元进行性丢失和α-突触核蛋白（α-syn）异常聚集。高达20%的早发型PD病例为单基因遗传突变型，其中P5B-ATPase家族成员ATP13A2突变是导致Kufor-Rakeb综合征（KRS，一种青少年型PD）的主要致病基因，既往研究认为ATP13A2基因缺陷通过破坏多胺的细胞运输导致神经元死亡等机制引发疾病。神经-免疫互作在PD中的作用日益受到关注，ATP13A2突变是否还通过调控免疫炎症促进PD发生发展尚未明确。

3月19日，浙江大学基础医学院夏梦/王青青团队联合杭州师范大学刘俊平教授、浙江大学医学院附属第二医院罗巍教授，在PNAS杂志在线发表题为“ATP13A2restrainsmacrophageNLRP3inflammasomeactivationtorepressneurodegenerationviamodulatingmitochondrialhomeostasis”的研究论文。揭示了ATP13A2在介导神经-免疫互作中的重要功能，ATP13A2通过维持巨噬细胞溶酶体酸性环境，保障受损线粒体清除，限制NLRP3炎症小体过度激活，保护机体抵御神经炎症和退行性疾病。

研究团队发现，ATP13A2在巨噬细胞（包括小胶质细胞）中高水平表达。在LPS诱导的内毒素休克模型中，髓系Atp13a2缺陷小鼠的死亡率更高，血清中IL-1β和IL-18的水平显著升高，表明巨噬细胞ATP13A2在限制NLRP3炎症小体相关的过度炎症反应中至关重要。为探究这一免疫调节功能在PD疾病发生发展中的意义，研究团队分别构建了脑内注射LPS和α-突触核蛋白聚集纤维（PFFs）两种小鼠PD模型。无论在哪一种模型中，髓系Atp13a2缺陷小鼠都表现出更严重的运动功能障碍，伴随更显著的多巴胺能神经元丢失和病理性α-syn聚集。同时，缺陷小鼠脑内的IL-1β水平维持在较高水平，表明巨噬细胞ATP13A2缺失通过加剧IL-1β介导的神经炎症促进PD病理进程。

(使用Cx3cr1CreERT2/+Atp13a2f/f小鼠，Tamoxifen处理可特异性敲除小胶质细胞中ATP13A2，Cornoil为对照组)

在小鼠小胶质细胞和巨噬细胞（腹腔和骨髓来源）中，ATP13A2缺失导致α-syn及经典激动剂刺激后的NLRP3活化增强，NLRP3通路抑制剂MCC950和VX-765可消除这一差异，表明ATP13A2缺陷通过NLRP3信号途径驱动过度炎症。在人源THP-1巨噬细胞中也验证了上述表型，且KRS相关ATP13A2表达缺失型突变体（F182L、G504R、L927P及c.3057delC）丧失对NLRP3的抑制作用。机制研究发现，ATP13A2缺陷的巨噬细胞线粒体功能严重失调，ATP13A2缺失主要导致溶酶体碱化，无法有效降解受损线粒体，清除线粒体ROS或恢复溶酶体酸度均可挽救ATP13A2缺陷带来的过度炎症。

重要的是，在携带ATP13A2L927P突变的PD患者来源单核诱导的巨噬细胞中，观察到与小鼠一致的表型：线粒体功能障碍、溶酶体碱化以及NLRP3炎症小体过度活化。

本研究揭示了ATP13A2负向调控巨噬细胞炎症应答，抑制NLRP3炎症小体过度激活，保护大脑免受神经炎症的侵害。对于携带ATP13A2表达缺失型突变的患者，其巨噬细胞中保护机制失灵，导致炎症易感性增加，促进PD发生发展。这一发现从传统的“神经元中心论”之外的视角理解ATP13A2基因缺陷相关PD的发生机制，有可能为PD精准诊治提供新的思路。

浙江大学医学院免疫学研究所夏梦研究员、王青青教授，杭州师范大学/莫纳什大学刘俊平教授，浙大医学院附属二院神经内科罗巍教授为论文共同通讯作者。浙江大学基础医学院/良渚实验室博士后邹梓琪、博士研究生周嘉洁、杭州师范大学鲁燕华老师为论文的共同第一作者。本研究得到了中南大学张灼华教授、浙江大学脑科学与脑医学学院周煜东教授、高志华教授和基础医学院徐浩新教授、诗音副教授的指导及各合作课题组的帮助，受到国家重点研发计划和国家自然科学基金等资助。