动物科学学院张坤课题组在PNAS发文揭示SP1在牛和人类胚胎基因组激活及早期发育中的物种特异性功能

奶牛种业是奶业产业链的核心支柱，奶牛繁殖效率则是实现良种扩繁、推动奶业高质量可持续发展的关键基础。然而，奶牛繁殖率低一直是全球畜牧业面临的重要挑战。目前，全球奶牛主流品种荷斯坦奶牛的平均受胎率仅约35%，其中，60%胚胎死亡发生在早期发育阶段，早期胚胎发育失败成为限制繁殖效率的重要因素。在受精后的早期阶段，胚胎基因组处于沉默状态，胚胎发育主要依赖卵母细胞中储存的母源RNA和蛋白质。随着发育进程的推进，胚胎逐渐启动自身基因组转录，这一关键过程被称为胚胎基因组激活（embryonicgenomeactivation，EGA）。EGA标志着胚胎发育从母源调控向胚胎自主调控的转变，是早期胚胎发育的重要分子事件。然而，哪些转录因子参与调控这一过程，以及不同物种之间是否存在差异，仍有待进一步阐明。

近日，动物科学学院张坤课题组在PNAS发表题为Species-specificrolesofSP1inbovineandhumanembryonicgenomeactivationandearlyembryonicdevelopment的研究论文。该研究系统揭示了转录因子SP1在哺乳动物基因组激活及早期发育中的重要作用，发现其在牛和人类胚胎中的调控模式存在物种特异性，加深了对哺乳动物胚胎基因组激活调控机制的理解，并为提升奶牛早期胚胎发育效率和繁殖性能提供了重要理论基础。

研究人员首先通过单细胞RNA测序系统描绘了牛卵母细胞到16细胞阶段的转录组动态，构建了牛早期胚胎发育的高分辨率表达图谱。分析结果显示，牛胚胎的基因组激活主要（majorEGA）在8细胞阶段启动，并且不同卵裂球之间呈现明显的异步激活现象，提示EGA在单个胚胎内部存在显著的发育异质性。进一步的分析发现，转录因子SP1在基因组激活次波阶段（minorEGA）开始表达，其结合基序在基因组激活主波阶段（majorEGA）到桑椹胚阶段的开放染色质区域显著富集，提示SP1可能参与调控这一关键发育过程。为验证SP1在早期胚胎发育中的功能，研究人员通过RNA干扰和单碱基编辑技术抑制SP1表达。结果发现，SP1缺失并不会显著影响胚胎在8、16细胞阶段的发育，但大多数胚胎在桑椹胚阶段发育停滞。随后的多组学分析表明，在牛胚胎中SP1通过调控染色质状态及组蛋白修饰，促进关键谱系基因如OCT4和TEAD3等的激活，从而推动胚胎发育从EGA阶段向后续细胞命运决定阶段过渡。

通过对跨物种染色质开放图谱的比较分析，研究人员发现SP1结合基序在牛和人类胚胎EGA阶段的开放染色质区域中均显著富集，而未在小鼠EGA阶段中富集，提示SP1可能在牛和人类早期胚胎发育中发挥更加重要的调控作用。随后，研究人员通过RNA干扰技术在人类胚胎中抑制SP1表达，发现SP1缺失会导致人类胚胎发育滞后，大量EGA基因表达受到抑制。进一步的CUT&Tag结果表明，在人类胚胎中，SP1能够在8细胞阶段直接参与激活多个关键EGA基因如TPRX1/2和TFAP2C，从而促进胚胎基因组激活的启动。

综上所述，该研究发现SP1在牛和人类胚胎基因组激活及早期发育过程中发挥重要调控作用，并呈现出明显的物种特异性，为理解哺乳动物早期胚胎发育调控机制及提升奶牛繁殖效率提供了新的研究思路。

该研究由张坤研究员牵头，联合中国科学技术大学附属第一医院罗磊博士（共同通讯作者）和浙江大学医学院附属邵逸夫医院赵盼盼博士（共同通讯作者）等共同完成，浙江大学动物科学学院硕士研究生金豪（已毕业）和博士研究生肖列英（已毕业）为共同第一作者。